I ricercatori sbloccano il segreto di "Immortality" del cancro cerebrale mortale

Il nuovo bersaglio terapeutico identificato nel glioblastoma potrebbe essere efficace contro un meccanismo comune di immortalità in un terzo dei tumori umani

I ricercatori di UC San Francisco hanno scoperto come una mutazione in un regolatore genico chiamato promotore del TERT – la terza più comune mutazione tra tutti i tumori umani e la più comune mutazione nel mortale glioblastoma del cancro al cervello – conferisce " immortalità "sulle cellule tumorali, consentendo la divisione cellulare incontrollata che alimenta la loro crescita aggressiva.

La ricerca, pubblicata il 10 settembre 2018 su Cancer Cellha scoperto che le cellule di glioblastoma derivate dal paziente con mutazioni del promotore TERT dipendono da un forma particolare di una proteina chiamata GABP per la loro sopravvivenza. Il GABP è fondamentale per il funzionamento della maggior parte delle cellule, ma i ricercatori hanno scoperto che il componente specifico di questa proteina che attiva mutanti TERTuna subunità chiamata GABP-β1L, sembra essere superfluo nelle cellule normali: Eliminando questo la subunità che utilizza l'editing genico basato su CRISPR ha rallentato drammaticamente la crescita delle cellule tumorali umane in laboratorio e quando sono state trapiantate nei topi, ma la rimozione di GABP-β1L da cellule sane non ha avuto alcun effetto visibile.

"Questi risultati suggeriscono che la subunità β1L è un nuovo bersaglio promettente per il glioblastoma aggressivo e potenzialmente molti altri tumori con mutazioni del promotore del TERT," ha detto l'autore dello studio Joseph CostelloPhD, uno dei principali ricercatori di neuro-oncologia di UCSF.

L'immortalità è uno dei tratti chiave delle cellule tumorali. In contrasto con le cellule sane, che sono strettamente limitate nel numero di volte in cui sono in grado di dividersi, le cellule tumorali possono andare avanti dividendosi e moltiplicandosi per sempre, in molti casi accumulando mutazioni addizionali che guidano il cancro mentre vanno.

Normalmente, le durate della vita cellulare sono impostate da strutture chiamate telomeri – cappucci protettivi che si trovano all'estremità dei cromosomi come le agule alla fine di un laccio. I telomeri si accorciano ogni volta che una cellula si divide, finché alla fine non sono troppo corti per proteggere il DNA più a lungo, un segnale che la cellula ha raggiunto la fine della sua naturale durata e dovrebbe essere ritirato come un pneumatico calvo.

Le cellule tumorali nella maggior parte dei tumori aggirano questa limitazione rubando il segreto dell'immortalità da cellule staminali a vita lunga, che possono dividersi indefinitamente grazie a un enzima che si estende ai telomeri chiamato telomerasi, la cui scoperta ha portato a un Nobel premio condiviso da UCSF Elizabeth BlackburnPhD. Normalmente solo le cellule staminali sono in grado di imbrogliare la morte in questo modo, ma gli scienziati stimano che fino al 90 percento dei tumori umani hanno attivato la telomerasi, molte attraverso mutazioni in TERTuno dei due geni che codifica per la telomerasi complesso, che consente loro di crescere e diffondersi liberi dai limiti delle cellule normali.

Gli sforzi per curare i tumori con farmaci che bloccano la telomerasi si sono dimostrati per lo più tossici per i pazienti perché interferiscono con il mantenimento dei telomeri nelle cellule staminali come quelli necessari per mantenere sangue sano.

Ma recenti ricerche hanno suggerito che più di 50 tipi di tumori umani potrebbero essere causati non da un gene difettoso TERT stesso, ma da mutazioni nel promotore del TERT – una regione di DNA in cui i complessi proteici chiamati fattori di trascrizione possono influenzare quando e come viene attivato il gene TERT. Queste mutazioni abilitano un fattore di trascrizione chiamato GABP a legarsi al promotore del TERT e attivarlo, altri studi avevano trovato, il che era strano perché in cellule sane GABP e TERT di solito non avevano niente da fare tra loro.

"Questo è stato davvero intrigante per noi", ha detto Costello. "Non è possibile creare un farmaco per rivolgersi a un promotore stesso, ma se potessimo identificare il modo in cui il GABP si legava al promotore mutato in questi tumori, potremmo avere un nuovo bersaglio di droga notevolmente potente".

Il team di Costello, guidato dai dottori Andrew Mancini e Ana Xavier-Magalhaes, ha studiato linee cellulari di glioblastoma umano e cellule tumorali primarie derivate da pazienti con glioblastoma in stadio avanzato e ha dimostrato che le mutazioni delle cellule creano due sequenze adiacenti del DNA nel promotore del TERT che costituisce un atterraggio perfetto per una particolare forma del complesso del fattore di trascrizione GABP contenente quattro subunità, una delle quali era GABP-β1L.

I ricercatori hanno dimostrato che questa forma di GABP contenente GABP-β1L è necessaria per attivare TERT e guidare la crescita del cancro, ma sembra non essere essenziale per le cellule sane. Quando i ricercatori hanno utilizzato tecniche multiple, tra cui la modifica genica basata su CRISPR, per eliminare la subunità GAPB1L dalle cellule di glioblastoma in colture di laboratorio, la crescita delle cellule è drasticamente rallentata. I ricercatori hanno quindi impiantato cellule di glioblastoma derivate dal paziente in topi e hanno dimostrato che mentre le cellule non modificate crescevano in modo aggressivo e rapidamente si rivelavano fatali per gli animali, le cellule modificate per mancare di GAPB1L crescevano molto più lentamente e erano meno letali.

Costello ha detto che il prossimo passo sarà identificare farmaci di piccole molecole che potrebbero avere un effetto simile all'editing del gene usato negli esperimenti attuali, che è stato eseguito in collaborazione con i coautori Pablo Perez-Pinera, PhD , dell'Università dell'Illinois, Urbana-Champaign e la pioniera CRISPR Jennifer Doudna, PhD, dell'UC Berkeley e degli Istituti Gladstone a San Francisco, che è anche professore a contratto di farmacologia cellulare e molecolare presso UCSF.

"In teoria quello che abbiamo ora è un bersaglio terapeutico che non è TERT stesso, ma una chiave per l'interruttore TERT che non è essenziale nelle cellule normali, "Costello ha detto. "Ora dobbiamo progettare una molecola terapeutica che farebbe la stessa cosa".

Un'azienda con sede a San Francisco, Telo Therapeutics, fondata da Costello e l'ex studente universitario Robert Bell, PhD, che è anche una coautrice dell'attuale studio, sta attualmente conducendo piccoli schermi di molecole per trovare tale molecola in collaborazione con il gigante farmaceutico GlaxoSmithKline (GSK).

"È gratificante che GSK sia disposta a investire le proprie risorse significative in questa scoperta iniziale", ha affermato Costello. "Per me, in realtà parla di promettere questo obiettivo per così tanti diversi tumori umani."

Autori: l'autore senior Joseph Costello, PhD, è Karen Osney Brownstein titolare della cattedra di Neuro-oncologia molecolare presso UCSF, professore nel Dipartimento di Chirurgia Neurologica, e membro della UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. Andrew Mancini, studente laureato alla UCSF, e Ana Xavier-Magalhaes, ex dottoranda, erano autori co-principali del nuovo studio.

Altri autori erano Kien-Thiet Nguyen, Josie L. Hayes, PhD, Andrew M. McKinney, Chibo Hong, PhD, Lindsey E. Jones, Kyle M. Walsh, PhD e Robert J.A. Bell, PhD 1di UCSF; Alexandra M. Amen, PhD, di UCSF e UC Berkeley; Christof Fellmann, PhD, di UC Berkeley; Jennifer A. Doudna, PhD, della UC Berkeley, gli Istituti Gladstone e l'Istituto medico Howard Hughes; Wendy S. Woods, Michael Gapinske, Jun S. Song, PhD e Pablo Perez-Pinera, PhD, dell'Università dell'Illinois, Urbana-Champaign; e Bruno M. Costa, PhD, dell'Università del Minho a Braga, in Portogallo. Doudna è anche professore a contratto presso UCSF e direttore esecutivo dell'UC Berkeley-UCSF Innovative Genomics Institute. Bell è ora CEO di Telo Therapeutics.

Finanziamento: Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health (NIH) (NCI P50CA097257, NCI P01CA118816-06, T32 GM008568, T32 CA151022, NCI R01CA163336, NIGMS K99GM118909), la famiglia Dabbiere, la Hana Jabsheh Research Initiative, Sontag Foundation e Fundação para a Ciência e Tecnologia (SFRH / BD / 88220/2012, IF / 00601/2012).

Conflitti: Costello e Bell sono co-fondatori di Telo Therapeutics Inc. e hanno interessi di proprietà.

UC San Francisco (UCSF) è un'università leader dedicata alla promozione della salute in tutto il mondo attraverso la ricerca biomedica avanzata, l'istruzione a livello universitario nelle scienze della vita e nelle professioni sanitarie, e l'eccellenza nella cura dei pazienti. Comprende le migliori scuole di specializzazione in odontoiatria, medicina, infermieristica e farmacia; una divisione diplomata con programmi di fama nazionale in scienze di base, biomediche, traslazionali e di popolazione; e una preminente impresa di ricerca biomedica. Comprende anche UCSF Healthche comprende tre ospedali di alto livello – UCSF Medical Center e UCSF Benioff Children's Hospitals a San Francisco e Oakland – nonché Langley Porter Psychiatric Hospital and Clinics, UCSF Benioff Children's Physicians e UCSF Faculty Practice. UCSF Health ha affiliazioni con ospedali e organizzazioni sanitarie in tutta la Bay Area. La facoltà di UCSF fornisce anche tutte le cure mediche presso il pubblico Zuckerberg San Francisco General Hospital e Trauma Center e il centro medico SF VA. L'UCSF Fresno Medical Education Program è un ramo importante dell'Università della California, la Scuola di Medicina di San Francisco.

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