Zika Virus Strips Immune Cells of the Identity

La nuova tecnica di laboratorio per separare le cellule infette e non infette aiuta a rivelare come il virus Zika manipola il sistema immunitario umano

I macrofagi sono cellule immunitarie che dovrebbero proteggere il corpo dall'infezione da virus e batteri. Eppure il virus Zika infetta preferenzialmente queste cellule. I ricercatori della School of Medicine della University of California di San Diego hanno ora scoperto come il virus spegne i geni che fanno funzionare i macrofagi come cellule immunitarie.

Lo studio è stato pubblicato la settimana del 10 settembre in Atti della National Academy of Sciences.

Nelle donne in gravidanza, il virus Zika può ostacolare lo sviluppo del cervello neonatale, portando a bambini nati con teste anormalmente piccole, una condizione nota come microcefalia. Le cellule cerebrali adulte possono anche essere vulnerabili al virus.

"Sappiamo che il virus Zika distrugge un certo numero di tipi di cellule, in particolare nel cervello, ma non sappiamo ancora come causa la morte o il malfunzionamento delle cellule", ha detto il primo autore Aaron Carlin, MD, PhD, medico associato presso la UC of San Diego School of Medicine. "Quindi questa perdita della trascrizione genica generale e dell'identità che abbiamo visto nei macrofagi potrebbe anche essere cruciale quando una cellula staminale neurale sta cercando di svilupparsi in un nuovo neurone".

Carlin ha condotto lo studio con Christopher K. Glass, MD, PhD, professore nei dipartimenti di Medicina e Medicina Molecolare e Cellulare presso la Scuola di Medicina dell'Università di San Diego, e Sujan Shresta, PhD, professore all'Istituto La Jolla per allergia e immunologia.

Carlin e il team hanno dapprima sviluppato un metodo per etichettare il virus Zika all'interno di cellule vive e un meccanismo per l'ordinamento dei macrofagi umani taggati (infetti) e non codificati (non infetti). Molti precedenti studi virali si basavano su piatti di cellule che erano state esposte al virus, ma non necessariamente tutte le cellule erano infette. Di conseguenza, gli effetti cellulari misurati in una "infezione" di laboratorio sono spesso una miscela di ciò che accade all'interno delle cellule infette e non infette.

"Se il tuo obiettivo è vedere cosa sta facendo un virus in una cella, devi concentrarti solo sulle cellule infette per ottenere una rappresentazione reale", ha detto Carlin.

La differenza che hanno trovato con la nuova tecnica è stata sorprendente.

"Siamo rimasti sorpresi dal modo in cui le diverse cellule infette e non infette apparivano, in termini di geni che avevano attivato o disattivato, anche due celle una accanto all'altra", ha detto Glass. "La cosa sorprendente è che anche se sono esposti allo stesso ambiente, le loro risposte sono completamente differenti. E ora sappiamo che queste differenze sono veramente dovute al virus, non a nessuno degli altri eventi che avvengono intorno alle cellule durante una risposta immunitaria ".

Questo approccio fornì un resoconto più accurato dell'effetto di Zika sui macrofagi e rivelò che il virus sopprimeva la produzione di geni nelle cellule con due metodi. Innanzitutto, il virus blocca specificamente centinaia di geni macrofagi che dovrebbero essere stimolati dall'interferone, una molecola che scatena una risposta immunitaria. Ad esempio, il gene dell'IFITM1che inibisce il virus Zika, è espresso 73 volte meno nelle cellule infettate da Zika che nelle cellule vicine non infettate. In secondo luogo, l'infezione da Zika porta alla soppressione generale della produzione genica perché il virus prende di mira l'RNA Pol II, una parte cruciale del macchinario di trascrizione genica della cellula. La perdita di RNA Pol II è particolarmente notevole nei geni responsabili della funzione e dell'identità dei macrofagi.

Collettivamente, questi approcci consentono al virus Zika di impedire ai macrofagi di fare molti geni coinvolti nel reclutamento delle cellule immunitarie e nella difesa anti-virale.

Andando avanti, Carlin, Glass e il team sono interessati ad applicare la loro nuova tecnica di smistamento alle cellule infettate da altri virus. Sperano anche di esaminare altri tipi di cellule infettate dal virus Zika, come le cellule staminali neurali.

Altri coautori di studi includono: Edward A. Vizcarra, Emilie Branche, Karla M. Viramontes, Istituto La Jolla per l'allergia e l'immunologia; Lester Suarez-Amaran, Sven Heinz e Chris Benner, UC San Diego.

Questa ricerca è stata finanziata, in parte, dal National Institutes of Health (R01DK091183, P01DK074868, R01AI116813, R21NS100477, R21AI127988, 1KL2TR001444), Kyowa Kirin Research farmaceutica e Burroughs Wellcome Fund.

UC San Diego

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